Succès de la greffe sans médicaments immunosuppresseurs

Pour trois enfants, leurs reins nouvellement transplantés pourraient ne jamais les obliger à prendre des médicaments immunosuppresseurs.

En plus du rein qu’ils ont reçu d’un parent en raison de l’immunodéficience rare des lymphocytes T et du syndrome d’insuffisance rénale primaire qu’ils avaient (dysplasie immuno-osseuse de Schimke), les enfants ont reçu un conditionnement à intensité réduite et une déplétion en lymphocytes T αβ et CD19 B- moelle osseuse hématopoïétique appauvrie en cellules de ce parent haploidentique.

“Le chimérisme hématopoïétique complet du donneur et la tolérance fonctionnelle des lymphocytes T ex vivo ont été atteints, et les patients ont continué à avoir une fonction rénale normale sans immunosuppression 22 à 34 mois après la transplantation rénale”, a rapporté Alice Bertaina, MD, PhD, de l’Université de Stanford en Californie. , et ses collègues du Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

C’est un pas en avant notable, ont déclaré Thomas Spitzer, MD, du Massachusetts General Hospital à Boston, et David Sachs, MD, de l’Université Columbia à New York, dans un éditorial d’accompagnement.

« La séparation de [graft-versus-host disease or GVHD] de l’effet greffon contre tumeur et l’induction d’une tolérance immunitaire fonctionnelle, définie par l’absence d’une réponse immunitaire destructrice en l’absence d’immunosuppression systémique, ont été considérés comme le « Saint Graal » de la GCSH [hematopoietic stem-cell transplantation] et la transplantation d’organes solides, respectivement », ont-ils écrit.

“L’absence d’immunosuppression après une transplantation d’organe a un potentiel énorme, car la thérapie immunosuppressive à vie est parfois compliquée par des complications débilitantes ou potentiellement mortelles, y compris, mais sans s’y limiter, des infections graves et des cancers secondaires”, ont ajouté Spitzer et Sachs.

Certains succès antérieurs à cet égard se sont accumulés dans les essais cliniques de transplantation chez l’adulte. Une tolérance immunitaire et des réponses antitumorales à long terme ont été observées dans sept des 10 cas de greffes combinées de moelle osseuse et de rein compatibles HLA et haploidentiques réalisées chez des patients atteints de myélome multiple et d’insuffisance rénale terminale. En dehors du contexte du cancer, d’autres petites études ont combiné la GCSH et la transplantation rénale avec une tolérance immunitaire durable chez la majorité des patients.

La série de cas du groupe de Bertaina était une “expérience remarquable” qui montre le “potentiel de la GCSH et de la transplantation rénale combinées ou séquentielles pour corriger les troubles de l’hématopoïèse et de l’immunodéficience et pour induire la tolérance de l’allogreffe rénale”, selon les éditorialistes.

La façon dont les cellules souches ont été traitées, avec l’épuisement des lymphocytes T αβ, élimine le type de cellules immunitaires qui causent la GVHD et permet des greffes génétiquement à moitié appariées.

L’immunodéficience de la dysplasie immuno-osseuse de Schimke “a sans aucun doute contribué à la réussite de la greffe de HSCT du donneur sans GVHD à travers une barrière HLA, malgré l’épuisement des lymphocytes T de l’inoculum du donneur”, ont noté Spitzer et Sachs. “Par conséquent, les spécificités de cette stratégie peuvent ne pas s’appliquer à toutes les approches d’induction de la tolérance. Néanmoins… c’est une stratégie qui pourrait également être envisagée pour les patients souffrant d’autres conditions dans lesquelles un chimérisme complet soutenu du donneur est souhaitable.”

Les chercheurs ont noté qu’un autre groupe avait déjà essayé quelque chose de similaire dans la dysplasie immuno-osseuse de Schimke, mais quatre des cinq patients sont décédés de causes liées à la HSCT, potentiellement en raison d’une sensibilité accrue aux agents endommageant l’ADN utilisés dans les régimes de conditionnement myéloablatif.

Dans leur série des trois premiers patients traités par ce qu’ils appelaient la « double greffe immunitaire/organe solide », les patients ont reçu de la globuline antithymocyte (7,5 mg/kg), puis de la fludarabine (1 mg/kg/jour pendant 4 jours) et du cyclophosphamide ( 1 200 mg/m²), suivie d’une irradiation corporelle totale (200 cGy) et de rituximab (200 mg/m²) pour se préparer au HSCT.

Une fois le chimérisme myéloïde et lymphoïde du donneur après HSCT confirmé (à 5, 5, 5 et 10 mois pour les patients individuels), le rein du donneur vivant a été transplanté à partir du parent haploidentique qui avait fait don de l’HSCT. Les patients ont reçu de la méthylprednisolone peropératoire et de la prednisone et du tacrolimus par voie orale à faible dose postopératoire pour réduire l’inflammation de reperfusion, qui ont été diminués au jour 30 et aucune autre immunosuppression n’a été administrée.

Aucun signe clinique de rejet n’a été observé chez les patients. La fonction rénale est normale entre 22 et 34 mois après la greffe. Deux patients ont eu une réponse protectrice aux vaccinations ultérieures, et le troisième attendait les données de titre au moment de la publication.

Les cellules mononucléaires du sang périphérique à 1 an après la transplantation rénale ont montré une tolérance fonctionnelle aux cellules stimulatrices dérivées de leur parent donneur – “et, par conséquent, potentiellement incapables de provoquer le rejet du greffon même en l’absence de suppression immunitaire”, ont noté les chercheurs. Mais leurs cellules immunitaires ont réagi normalement et ont proliféré en présence de cellules stimulatrices dérivées de leur parent non donneur ou d’un témoin sain et non apparenté.

“D’autres études seront nécessaires pour déterminer si ces résultats peuvent être obtenus chez les receveurs d’allogreffe avec une immunité et une hématopoïèse intactes des lymphocytes T avant la transplantation”, a déclaré le groupe de Bertaina.

Ils étendent maintenant le protocole aux enfants qui ont eu une première greffe de rein qui a été rejetée et prévoient d’examiner comment l’étendre à d’autres greffes d’organes solides, y compris de donneurs décédés.

“C’est un défi, mais ce n’est pas impossible”, a déclaré Bertaina dans un communiqué. “Nous aurons besoin de 3 à 5 ans de recherche pour que cela fonctionne bien.”