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Se rapprocher d’un vaccin contre le cancer

Les scientifiques ont travaillé pendant des années pour exploiter la puissance du système immunitaire. De nouvelles approches rendent les chercheurs optimistes quant au succès.

(Jimena Estíbaliz pour le Washington Post)

Pendant des décennies, les chercheurs ont essayé d’exploiter le pouvoir naturel du système immunitaire humain pour combattre le cancer, cherchant des moyens de contourner les défenses que les tumeurs utilisent pour le contrecarrer. Malgré les premières déceptions et les défis, les scientifiques qui étudient les vaccins contre le cancer pensent qu’ils sont maintenant plus proches que jamais. Bien que ces vaccins soient encore loin d’être approuvés, les chercheurs pensent qu’ils représentent l’avenir des soins contre le cancer.

“C’est une période très excitante pour le domaine des vaccins contre le cancer”, déclare Vinod Balachandran, oncologue et chirurgien-chercheur au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. « Nous avons fait tellement de progrès dans la compréhension de la façon dont le système immunitaire reconnaît les cancers. Il existe des dizaines de vaccins candidats contre le cancer à l’étude par des chercheurs du monde entier.

Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans le contrôle du cancer. De nombreux experts pensent que les cancers essaient constamment de se développer en nous, pour être étouffés par le système immunitaire avant de devenir détectables, un processus connu sous le nom d’immunosurveillance.

“Nos corps rejettent probablement les cancers tout le temps”, déclare Jay Berzofsky, chef de la branche vaccins de l’Institut national du cancer. « Ceux que nous détectons et qui se transforment en cancer que nous devons traiter sont ceux qui ont échappé à cette immunosurveillance. Les tumeurs le font en apprenant à exploiter les mécanismes qui régulent le système immunitaire.

Les nouvelles approches comprennent le développement de vaccins à la fois préventifs et thérapeutiques, ces derniers étant conçus pour distinguer les cellules tumorales des cellules normales dans le but de provoquer une réponse immunitaire contre elles. Les chercheurs assemblent également une collection de médicaments d’immunothérapie qui renforceraient l’efficacité des vaccins.

“Elles ressemblent à des cellules normales”

Les cellules cancéreuses proviennent de nos propres cellules et leur ressemblent ; ainsi, le système immunitaire les tolère souvent, explique Berzofsky, également chercheur principal et chef de la section d’immunogénétique moléculaire et de recherche sur les vaccins du NCI. “Ils cachent leurs différences, ils ressemblent donc à des cellules normales”, dit-il. “L’idée d’un vaccin contre le cancer est d’activer le système immunitaire pour qu’il détecte les différences entre le cancer et les cellules normales, les reconnaisse comme étrangères et les rejette.”

Le traitement du cancer de demain est personnalisé

Il est important de comprendre en quoi les vaccins thérapeutiques contre le cancer diffèrent des vaccins préventifs et en quoi les médicaments d’immunothérapie diffèrent des deux types de vaccins.

La plupart des gens connaissent les vaccins traditionnels qui protègent contre la grippe et les maladies infantiles telles que la rougeole, la varicelle et la coqueluche. Deux vaccins sont approuvés pour prévenir l’infection par des virus qui augmentent le risque de cancer : le virus du papillome humain (cancer du col de l’utérus et du vagin, cancer anal, cancer du pénis) et le virus de l’hépatite B (cancer du foie).

Mais les scientifiques développent également des vaccins préventifs pour les personnes atteintes de lésions précancéreuses telles que les polypes du côlon, dans l’espoir de les empêcher de devenir cancéreuses.

Cible pour le système immunitaire

Olivera Finn, éminente professeure d’immunologie à l’Université de Pittsburgh, et ses collègues ont été les premiers à identifier un antigène spécifique de la tumeur – une protéine ou une autre molécule trouvée uniquement sur les cellules cancéreuses et non sur les cellules normales – qui pourrait servir de cible pour le système immunitaire. (Le terme « antigène » fait référence à une toxine ou à une autre substance étrangère dans le corps capable d’induire une réponse immunitaire.)

L’antigène spécifique de la tumeur trouvé par Finn, MUC1, est présent dans plusieurs types de cancers, notamment ceux du côlon, du sein, de la prostate, du poumon et du pancréas. Un vaccin à base de MUC1 qu’elle et son équipe ont développé a montré une forte réponse du système immunitaire lors d’essais cliniques chez des patients atteints de polypes précancéreux du côlon, les amenant à croire que le vaccin pourrait aider à prévenir la croissance de nouveaux polypes et à empêcher ceux qui existent déjà de devenir cancéreux.

Le vaccin a réduit les taux de récurrence des polypes de 38 % dans leur essai clinique, dit Finn.

“Nous et d’autres groupes prêtons attention aux lésions précancéreuses et nous concentrons sur la stimulation du système immunitaire pour arrêter la progression de la précancéreuse à la malignité”, déclare Finn, ajoutant que son groupe est sur le point de commencer un essai du même vaccin chez les patients atteints de carcinome canalaire in situ – un stade précoce du cancer confiné aux canaux galactophores et pas encore invasif – pour voir si le vaccin peut l’empêcher de se propager.

Les vaccins thérapeutiques, contrairement aux vaccins préventifs, traitent les personnes qui ont déjà un cancer en attaquant les cellules cancéreuses existantes ou en prévenant une récidive. Ils incitent le système immunitaire à trouver et à détruire les cellules cancéreuses qui possèdent certains antigènes spécifiques à la tumeur que les cellules saines n’ont pas. Le vaccin délivre certaines molécules qui se comportent comme ces antigènes pour stimuler le système immunitaire à fabriquer de nouvelles cellules T « tueuses », les mêmes cellules qui ciblent également les virus.

«Les vaccins thérapeutiques introduisent des substances qui stimulent la production de nouvelles cellules immunitaires capables de combattre la tumeur», explique Keith Knutson, chercheur sur les vaccins contre le cancer à la Mayo Clinic en Floride. “Nous injectons un antigène – un morceau miniature d’une protéine, un fragment – qui stimule la production de cellules T capables d’attaquer la tumeur.”

(Il n’y a jusqu’à présent qu’un seul vaccin thérapeutique sur le marché, Sipuleucel-T, autorisé en 2010 pour le cancer de la prostate. Il n’apporte pas un énorme avantage – un essai clinique a montré qu’il augmentait la survie globale d’environ quatre mois – mais c’était suffisant pour que la Food and Drug Administration l’approuve, dit Berzofsky.)

Dans certains cas, les vaccins thérapeutiques expérimentaux contre le cancer sont personnalisés, c’est-à-dire créés pour une seule personne à partir d’échantillons de la tumeur de ce patient. Connus sous le nom de vaccins néo-antigènes, l’objectif est d’obtenir le même résultat que les autres vaccins thérapeutiques. Les néoantigènes proviennent de mutations propres aux cellules cancéreuses d’une personne.

“Cibler les néoantigènes est vraiment quelque chose d’assez nouveau”, déclare Patrick Ott, directeur clinique du Melanoma Disease Center au Dana-Farber Cancer Institute, qui les a testés chez des patients atteints de mélanome et d’autres cancers. Dans une petite étude récente, par exemple, quatre des six patients vaccinés n’ont pas eu de récidive de leurs tumeurs après 25 mois. Les tumeurs des deux autres patients se sont développées, mais ont ensuite complètement régressé après avoir pris des médicaments d’immunothérapie supplémentaires.

“Ils ont eu des réponses incroyables”, dit Ott. “Peut-être que le vaccin a préparé leur système immunitaire à travailler avec” les médicaments.

Balachandran étudie des vaccins néo-antigènes chez des patients atteints de l’un des cancers les plus meurtriers, le cancer du pancréas, en collaboration avec des scientifiques de BioNTech, la société allemande qui s’est associée à Pfizer pour produire le vaccin à ARNm réussi contre le coronavirus. Ils utilisent la même technologie d’ARNm pour fabriquer des vaccins individualisés et ont traité 19 patients atteints d’un cancer du pancréas depuis 2019. Les résultats préliminaires ont montré que la moitié des patients ont produit une forte réponse immunitaire au vaccin et ont connu une durée de survie sans récidive plus longue que la moitié dont le système immunitaire n’a pas répondu.

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“Le grand avantage des vaccins néo-antigènes est qu’ils peuvent produire une forte réponse immunitaire car ils sont adaptés à la tumeur individuelle et semblent étrangers au système immunitaire du patient”, explique Berzofsky. «De plus, les progrès de la technologie de l’ARNm – la même technologie qui nous a rapidement donné des vaccins efficaces contre le covid-19 – signifient que les vaccins néo-antigènes peuvent être fabriqués rapidement, supprimant un obstacle majeur du passé.»

De nombreux cancers partagent également des antigènes communs, ce qui signifie qu’un vaccin personnalisé n’est pas toujours nécessaire. HER2, une molécule présente dans environ 25 % des cancers du sein, en est un exemple. Le laboratoire de Berzofsky teste des vaccins thérapeutiques pour plusieurs cancers, dont un qui cible HER2.

“C’est un antigène ‘pilote’, ce qui signifie que le cancer ne peut pas s’en passer”, explique Berzofsky. “Il n’arrête pas de dire à la cellule : divisez et multipliez, donc la poursuivre avec un vaccin serait très efficace.” Les premiers essais cliniques ont été prometteurs, dit-il. Il existe un médicament, Herceptin, disponible pour traiter les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif, mais “la patiente doit revenir pour recevoir une perfusion intraveineuse toutes les quelques semaines”, explique Berzofsky. “Si nous avions un vaccin qui obligeait une patiente à fabriquer ses propres anticorps HER2, elle n’aurait pas besoin de revenir pour le médicament.”

“Ça pourrait être révolutionnaire”

Knutson et Amy Degnim, chirurgienne du sein à la clinique Mayo du Minnesota, ont également conçu un vaccin HER2 et ont récemment terminé un petit essai clinique chez 22 patientes atteintes d’un cancer du sein invasif. Le vaccin, basé sur quatre fragments de la protéine HER2, a provoqué à la fois des anticorps et des lymphocytes T chez tous les patients, explique Degnim. Le vaccin a été administré en six doses, chacune à un mois d’intervalle.

Au bout d’un peu plus de deux ans, seules deux patientes ont eu des récidives : l’une a développé une autre tumeur dans le même sein, la deuxième patiente a eu une récidive au niveau des ganglions lymphatiques, « mais cette patiente n’a pas terminé la vaccination complète », n’ayant reçu que quatre doses, dit Degnim.

Ils étudient le même vaccin chez des patients atteints de carcinome canalaire in situ, espérant l’empêcher de progresser.

Ils développent également un autre vaccin qui, espère-t-il, empêchera complètement le cancer du sein chez les femmes à haut risque de contracter la maladie. Dans un premier temps, cependant, il ne sera testé – pour des raisons de sécurité – que chez les femmes qui ont déjà un cancer du sein.

“Une fois que nous aurons terminé ces études d’innocuité – elles n’ont pas encore commencé – nous devons alors réfléchir soigneusement à qui devrait être inscrit” dans les études d’efficacité, dit Degnim. Mais si cela fonctionne, “cela pourrait être révolutionnaire, vraiment”, dit-elle.

L’un des premiers défis auxquels les scientifiques ont été confrontés lorsqu’ils ont commencé à rechercher des vaccins contre le cancer était que les tumeurs induisaient souvent des effets néfastes sur le système immunitaire, le supprimant. Les médicaments d’immunothérapie contrecarrent ces effets en débloquant le système immunitaire afin qu’il puisse faire son travail. Un exemple est les médicaments « inhibiteurs de point de contrôle » qui agissent en empêchant les tumeurs d’envoyer un signal « off » au système immunitaire, permettant ainsi aux lymphocytes T de fonctionner.

“Les médicaments libèrent un système immunitaire qui a été coopté par les caractéristiques immunosuppressives du cancer”, explique Joshua Brody, directeur du programme d’immunothérapie contre les lymphomes au Tisch Cancer Institute de Mount Sinai, qui étudie plusieurs vaccins thérapeutiques administrés en combinaison. avec des inhibiteurs de points de contrôle.

Le développement d’inhibiteurs de points de contrôle – qui a valu à ses découvreurs le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2018 – a été une percée pour la recherche sur les vaccins thérapeutiques contre le cancer, a déclaré Finn.

“Les vaccins thérapeutiques ont d’abord échoué parce qu’ils ne pouvaient pas stimuler le système immunitaire, qui a été supprimé, à la fois par [cancer] traitements et par les tumeurs », dit-elle. « Les tumeurs avaient compris comment échapper au système immunitaire. Mais maintenant, nous connaissons les nombreuses façons dont le système immunitaire d’un patient atteint de cancer est supprimé, et nous comprenons à quoi ressemble l’environnement immunosuppresseur.

Les scientifiques essaient également des vaccins en association avec d’autres agents, notamment des cytokines, qui sommes substances normalement sécrétées par le système immunitaire, mais dans ce cas produites en laboratoire. La cytokine est injectée pour améliorer l’efficacité du vaccin.

« Ces différentes applications fonctionnent en synergie », explique Jeffrey Schlom, codirecteur du Centre d’immuno-oncologie du NCI.

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Bien que la recherche se développe, les experts avertissent que l’utilisation généralisée des vaccins contre le cancer est encore dans des années. Néanmoins, ils prédisent que leur utilisation deviendra une pratique courante.

“Nous préparons le terrain”, déclare Finn. “Je crois qu’il y aura un moment dans le futur où un médecin pourra identifier votre risque de certains cancers et vous donner un vaccin pour les prévenir.”

Schlom est d’accord. “Cela se passe au moment où nous parlons : plus d’épreuves, plus de progrès”, dit-il. “La façon dont j’y pense, en termes d’immunothérapie, le meilleur est encore à venir. C’est juste une question de temps. Nous avons mis le pied dans la porte, et maintenant nous ouvrons la porte.

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