Acide valproïque — un médicament couramment utilisé pour traiter épilepsie et le trouble bipolaire – peut provoquer des malformations congénitales et des troubles du développement s’il est pris pendant la grossesse, mais la raison en est longtemps restée un mystère. Maintenant, dans une étude utilisant des souris et des tissus humains, les scientifiques ont découvert que le médicament verrouille certaines cellules embryonnaires dans un état suspendu où elles ne peuvent pas se développer ou se diviser correctement.
En forçant les cellules souches clés dans cet état, appelé sénescence, l’acide valproïque peut perturber cerveau développement dans l’utérus et donc provoquer des troubles cognitifs et développementaux sur toute la ligne, selon l’étude, publiée mardi 14 juin dans la revue PLOS Biologie (s’ouvre dans un nouvel onglet). On estime que 30% à 40% des nourrissons exposés au médicament dans l’utérus développent des troubles cognitifs ou des troubles du spectre autistique, ont noté les auteurs de l’étude dans leur rapport, et ces études de laboratoire suggèrent pourquoi cela se produit.
Dans un sous-ensemble d’enfants affectés, l’exposition à l’acide valproïque peut également provoquer des malformations congénitales au-delà du cerveau, y compris cœur malformations et spina bifida, où une partie de la colonne vertébrale ne se forme pas correctement et laisse ainsi la moelle épinière exposée. Cependant, la nouvelle étude suggère que ces anomalies congénitales physiques, bien qu’également liées à l’acide valproïque, sont déclenchées par un mécanisme différent de celui des troubles cognitifs, Bill Keyes, chef d’équipe à l’Institut de génétique, biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, France et auteur principal de l’étude, a déclaré à Live Science.
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Souris et mini-cerveaux
Lorsqu’il est pris comme traitement de l’épilepsie ou du trouble bipolaire, l’acide valproïque affecte le corps de plusieurs façons, selon la base de données médicale en ligne StatPearls (s’ouvre dans un nouvel onglet). Par exemple, le médicament modifie les niveaux de certains messagers chimiques dans le cerveau et modifie les gènes qui peuvent être activés dans une cellule à un moment donné.
L’acide valproïque est arrivé sur le marché pour la première fois dans les années 1960 en tant que médicament anticonvulsivant, mais dans les années 1980, le lien entre le médicament et les malformations congénitales est devenu évident, selon BBC News (s’ouvre dans un nouvel onglet). Recherche ultérieure chez les rongeurs (s’ouvre dans un nouvel onglet) et des singes (s’ouvre dans un nouvel onglet) ont suggéré que, lorsqu’il est pris au cours des premières semaines de grossesse, le médicament pourrait perturber les premiers stades de système nerveux formation. Ce bouleversement semble se produire au moment où le “tube neural” – un tube creux de tissu qui devient plus tard le cerveau et la moelle épinière – se forme et se ferme. Dans les embryons humains, c’est généralement entre la quatrième et la sixième semaine de grossesse, selon les Centers for Disease Control and Prevention (s’ouvre dans un nouvel onglet) (CDC).
Pour comprendre comment l’acide valproïque perturbe ce stade précoce du développement, Keyes et ses collègues ont exposé des embryons de souris au médicament. Les tubes neuraux de ces embryons exposés ne se fermaient souvent pas, et plus tard dans le développement, les souris fœtales ont également développé des têtes et des cerveaux inhabituellement petits.
Les cellules de rongeurs exposées à l’acide valproïque portaient des enzymes qui n’apparaissent que dans les cellules en sénescence ; les mêmes enzymes ne sont pas apparues dans les cellules de souris saines et non exposées. Ces marqueurs de sénescence sont apparus spécifiquement dans les cellules neuroépithéliales exposées, un type de cellule souche qui produit plus tard des cellules cérébrales.
Pour vérifier si l’acide valproïque pouvait déclencher la sénescence dans les cellules humaines, l’équipe a mené une expérience similaire en utilisant des grappes 3D de cellules nerveuses humaines, connues sous le nom d’organoïdes cérébraux. Ces organoïdes ressemblent à des cerveaux humains miniatures, en ce sens que leur structure et leur fonction sont similaires à celles d’un organe de taille normale. Les chercheurs ont exposé les organoïdes à l’acide valproïque et ont découvert que le médicament poussait les cellules neuroépithéliales des organoïdes à la sénescence, tout comme il l’avait fait dans les embryons de souris.
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“C’était juste une très belle validation pour nous de pouvoir configurer et tester des organoïdes, puis de voir que nous voyions la sénescence dans exactement le même type de cellule”, a déclaré Keyes. Et parce que l’exposition à l’acide valproïque a poussé les cellules neuroépithéliales des organoïdes dans un état suspendu, les organoïdes exposés se sont avérés beaucoup plus petits que les organoïdes qui n’avaient pas été exposés au médicament.
Comment exactement l’acide valproïque pousse-t-il les cellules vers la sénescence ? Il freine un gène spécifique qui reste généralement inactif tout au long du développement embryonnaire, a découvert l’équipe.
Ce gène code pour une molécule appelée p19Arf, qui devient généralement active à l’âge adulte et aide à éliminer les cellules cancéreuses et vieillissantes du corps. Bien qu’utile chez l’adulte, la présence de la molécule dans les embryons entraîne la sénescence des cellules clés et perturbe le développement du système nerveux.
Quand l’équipe génétiquement modifié souris afin qu’elles ne puissent pas produire de p19Arf, les rongeurs sont devenus insensibles à certains des effets de l’acide valproïque et le cerveau des souris a pu atteindre une taille normale. Cependant, les souris ont quand même développé des déformations de leur moelle épinière, ce qui suggère que l’acide valproïque provoque ces défauts par un mécanisme différent, a déclaré Keyes.
“Je pense que c’est une force de l’étude d’utiliser à la fois des organoïdes humains et des systèmes de modèles de souris”, a déclaré Richard H. Finnell, professeur au Center for Precision Environmental Health et dans divers autres départements du Baylor College of Medicine, qui n’était pas impliqué. dans la recherche. Les expériences organoïdes ont confirmé quels gènes sont affectés par l’exposition à l’acide valproïque, et le modèle de souris a révélé comment les effets du médicament se déroulent dans les grossesses en cours, a-t-il déclaré à Live Science dans un e-mail.
Néanmoins, “il y a de nombreuses mises en garde à notre modèle”, a déclaré Keyes.
Par exemple, l’équipe a exposé ses souris et ses organoïdes à plusieurs doses élevées d’acide valproïque sur une courte période, alors que dans la vraie vie, les patients prennent systématiquement une dose plus faible du médicament sur une plus longue période. Le régime à haute dose et à court terme dans les expériences peut donc avoir déclenché un effet “exagéré” chez les souris et les cellules organoïdes qui ne serait pas nécessairement égalé dans les embryons humains, a déclaré Keyes.
En d’autres termes : bien que les souris et les organoïdes de l’étude aient montré une sénescence dans une grande partie de leurs cellules neuroépithéliales, l’effet sur les embryons humains serait probablement plus inégal, a-t-il déclaré. “Ainsi, l’enfant naîtrait finalement avec des défauts dans une population de cellules”, a-t-il déclaré, et en théorie, “cela donne alors lieu à des défauts cognitifs et comportementaux”.
À l’avenir, l’équipe espère répéter ses expériences en laboratoire avec un régime d’acide valproïque qui reflète plus précisément l’exposition dans le monde réel, c’est-à-dire à faible dose et à long terme, a déclaré Keyes. Ces expériences, ainsi que des analyses génétiques approfondies, devraient révéler plus de détails sur l’impact de l’exposition à l’acide valproïque sur les embryons humains en croissance.
Publié à l’origine sur Live Science.
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